前列腺癌(Prostate Cancer, PCa)是全球男性最常见的恶性肿瘤之一。雄激素(androgen)和雄激素受体（androgen receptor, AR）在驱动前列腺癌发生发展中起着关键作用。早期前列腺癌患者可通过手术或放疗来消灭肿瘤细胞，而对于复发或者发生转移的晚期患者，雄激素剥夺治疗（androgen deprivation therapy, ADT）是最主要的治疗手段。接受ADT治疗的患者在早期缓解之后，会出现治疗抵抗并发展成为去势抵抗性前列腺癌（Castration-resistant prostate cancer, CRPC）。AR信号通路的激活仍然是CRPC发展的重要因素，靶向AR配体结合域（LBD）的拮抗剂（或叫antiandrogen, 抗雄激素）是目前治疗前列腺癌的重要手段。然而，临床上广泛使用的AR拮抗剂，如恩杂鲁胺等，都会不可避免地引起耐药。其中重要的耐药机制是LBD结构域发生了突变，或者表达缺失了LBD结构域的AR剪接体AR-V7。因此，研究前列腺癌细胞对AR拮抗剂的耐药机制并寻找新的靶向策略对于治疗晚期的前列腺癌患者具有重大的临床意义。

 

近年来，科研人员发现转录因子、共激活因子和RNA聚合酶II等可以通过自身的无序区域（Intrinsically disordered regions, IDRs）介导液-液相分离（Liquid-liquid phase separation, LLPS）, 形成液态转录凝集体参与下游基因的转录调控。因此，靶向转录因子的液-液相分离有望成为针对转录因子这类“难以靶向”的蛋白开发小分子药物的有效策略。越来越多研究表明，蛋白质的异常液-液相分离与包括肿瘤、代谢性疾病、神经退行性疾病等人类重大疾病的发生发展密切相关。然而，蛋白质的液-液相分离在耐药过程中的作用研究并不深入。阐明生物分子凝集体在疾病发生发展乃至耐药中的生物功能研究将为我们开发全新机制的小分子药物开辟崭新的方向。

 

2022年10月13日，上海奕拓医药与中国科学院生物与化学交叉研究中心朱继东/朱光亚团队合作在Nature Chemical Biology在线发表了题为“Targeting androgen receptor phase separation to overcome antiandrogen resistance”的研究论文(https://www.nature.com/articles/s41589-022-01151-y)。

 

该研究揭示了液-液相分离对于AR转录机器形成和AR转录活性是至关重要的。同时，液-液相分离在AR拮抗剂的耐药过程也起了关键的作用。在临床中发现的AR耐药突变在AR拮抗剂的存在下会发生化合物诱导的液-液相分离，使AR拮抗剂转变为AR激活剂。作者进一步通过化合物筛选，发现了AR 液-液相分离的小分子抑制剂可以有效抑制表达耐药突变AR或AR-V7的前列腺癌细胞生长。该工作为靶向蛋白液-液相分离来开发“难以成药”靶点的小分子药物奠定了坚实的基础。

 

 

该工作是基于奕拓LLPS技术平台开展的研究工作。LLPS技术平台是奕拓医药自主开发的全球领先蛋白质液-液相分离技术平台，整合了基于知识图谱和人工智能的靶点相分离发现和验证、相分离模型建立、以及基于图像识别的高通量筛选等技术环节。该平台为药物开发，尤其是“不可靶向” 靶点的药物开发提供了新的视角和策略。朱继东博士及团队在这个领域深耕多年，先后在国际顶尖期刊Cell和Cell Research杂志上发表重要研究成果，阐明通过小分子药物靶向蛋白液-液相分离来调节药物靶点功能的新策略，为小分子药物靶向“不可靶向” 蛋白开辟了新的方向。

 

关于奕拓医药

 

奕拓医药成立于2018年10月，专注于开发全球创新的针对“不可靶向”（undruggable）药物靶点的抗肿瘤小分子药物。依托于两个领先的药物开发平台-蛋白动态结构和液-液相分离技术平台，奕拓在短时间内打造了多个研发管线，其中两个产品已经进入临床，为治疗人类重大疾病提供新的解决方案。更多信息，请访问网站: www.eterntx.com。